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太阳城线上娱乐核医学分子影像团队在国际顶尖期刊Coordination Chemistry Reviews发表综述性论文

发布者:系统主管       发布时间:2019/12/12

太阳城线上娱乐核医学与分子影像团队近日在国际顶尖期刊Coordination Chemistry Reviews(IF = 13.476, JCR一区,Top期刊;DOI:10.1016/j.ccr.2019.213139)发表综述性论文“Boron agents for neutron capture therapy”,系统地介绍了潜力肿瘤治疗手段--硼中子俘获疗法(BNCT)核心要素--含硼药物的研发及临床应用现状。该工作与日本独立法人国立量研机构国立放射线医学综合研究所先进核医学部、美国麻省总医院核医学与分子影像部合作,其中日本国立放射线医学综合研究所Kuan Hu(胡宽)博士为第一作者,太阳城线上娱乐核医学科杨志敏博士、张玲玲医生为共同第一作者;太阳城线上娱乐核医学科王璐副研究员、日本国立放射线医学综合研究所张明荣教授为本文通讯作者。美国哈佛医学院/麻省总医院核医学与分子影像部Steven H Liang 教授、 Lee Josephson 教授和太阳城线上娱乐核医学科主任徐浩教授在临床实验和硼中子药物方面给出了专业和重要的指导。日本国立放射线医学综合研究所Lin Xie 主任研究员在医学知识方面提供了专业的帮助。台湾荣民总医院Jinsheng Liu 博士、中国人民解放军东部战区总医院高峰博士在含硼试剂的研发与应用、BNCT发展历程和未来前景方面给出了宝贵的意见和建议。

硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)是一种新型的二元靶向放疗治疗癌症的方法,属于“固有”安全性的靶向放射治疗模式。其基本原理是,将与肿瘤有特异性亲合力的含非放射性同位素10B的化合物(boron agent)注入人体,这类硼携带剂会选择性在肿瘤细胞处富集,而在血液里和其他正常组织内的硼浓度较低。采用对人体损伤较低的(超)热中子射线进行局部中子束照射后,肿瘤组织中的10B同位素与中子发生核反应(10B(n,α)7Li),产生纵向能量转移的7Li与4He(即α粒子),这两种粒子的射程在4-10 μm之间,小于一个癌细胞的尺寸,破坏力强且范围小,因此仅限于杀伤摄取高浓度10B的癌细胞及其紧邻的细胞(图1),而对正常的组织几乎没有损害。与常规放疗、质子治疗、重粒子治疗不同,属于核医学内射线治疗肿瘤的方法。

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1. BNCT原理示意图

基于以上原理,BNCT的核心要素有两点,即医用中资源与肿瘤靶向型含硼药物。近年来随着技术推动,美国、芬兰、日本等国家已经建立了小型医用中子源并推广,我国也在该方面取得了突破:北京凯佰特科技股份有限公司、南京中鹏联康医疗科技有限公司、以及位于广东省东莞市的中国科学院高能物理研究所散裂中子源等单位已开发出可在医疗机构安装和使用的中子源加速器系统。因此,开发肿瘤靶向型含硼药物已成为目前BNCT真正推向临床的挑战与机遇,也是研究的热点。

BNCT对含硼药物的要求极高,原则上需要满足以下条件:(1)很快地从非肿瘤组织、血液中清除,且可以长时间的驻留在肿瘤组织中;(2)每个肿瘤细胞中要富集109个硼(10B)原子(或每克肿瘤组织中要富集20-50微克硼原子);(3)肿瘤组织中硼的浓度要比周围非肿瘤组织、血液中硼的浓度高3倍以上;(4)由于含硼药物往往要注射十几克甚至几十克,要求该药物本身的毒性要非常低;(5)特殊地,对于脑肿瘤的治疗,还需要平衡该类含硼药物的脂水分配系数,以便于跨过血脑屏障。目前临床上广泛使用的含硼化合物只有两种:borylphenylalanine (BPA) 和 sodium mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate (BSH),结构见图2。基于这两种化合物的BNCT已在临床开展了近60年,取得了较为理想的肿瘤治疗效果,但尚未能将BNCT治疗效果发挥到最大。以此为目标,近年来科学家们开展了广泛的研究工作,基于以上提及的相关原则,努力开发新型含硼药物。

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2. 临床常用含硼试剂BPABSH结构

本综述中,作者将含硼试剂分为两大类进行介绍:一类是非纳米类硼递送体系,包括小分子(氨基酸、核苷、卟啉类)、多肽、抗体;另一类是纳米材料类硼递送体系,也是近年来研究的热点方向,包括树形分子聚合物、脂质体、氮化硼、碳纳米管、磁性纳米粒子、金纳米粒子、二氧化硅纳米粒子、磷酸硼纳米粒子等。目前这些新型的含硼试剂均为研究阶段,数据多来自于细胞、老鼠肿瘤模型等,均未进行临床转化,文章对各类含硼试剂的开发与应用做了系统全面的介绍,以便于相关领域科研工作者查询阅读,具体见论文内容。

虽然目前该领域有很多的挑战,但毫无疑问,BNCT是一种非常理想的精准肿瘤治疗手段。在综述最后,作者对BNCT今后的发展提出了自己的见解:(1)目前基于BPA和BSH的BNCT依然是临床最广泛应用的手段,但尚缺乏规范性操作指南,对实施过程中的操作步骤、注射计量、辐射计量、硼浓度测试等不具备统一的标准化指导,使得多中心研究数据统一性、参考性、重复性大打折扣;(2)对于有潜力的新型含硼试剂,应按照相关法规进行大动物甚至人体的药代动力学、安全性等研究,尽快推进临床使用;(3)对于体内硼浓度的测定,以及治疗的疗效评估,是BNCT至关重要的环节,需建立标准化测试方法与评价体系,提高BNCT的临床可应用性、准确性、安全性与有效性,特别地,利用PET分子影像手段在BNCT实施前、中、后进行定量显像,对于指导BNCT具体实施方案具有重要意义。实际上在日本,临床上利用PET分子影像技术指导BNCT已纳入相关指南。